夏國良團隊王超課題組發現組蛋白去乙?;?(HDAC3)調控卵母細胞成熟分子機制
發布日期:2019-12-17 瀏覽次數:  信息來源:生物學院

       性成熟后的雌性哺乳動物在腺垂體分泌的促性腺激素的作用下可以實現周期性排卵,這是其繁育下一代的必要前提。在卵泡期,促卵泡激素(FSH)促進卵巢中的卵泡迅速發育至有腔卵泡,此時顆粒細胞大量增殖但卵母細胞依然被阻滯在第一次減數分裂前期(即生發泡期,GV期);隨后由于顆粒細胞增殖造成雌激素分泌增加,正反饋調控促黃體激素(LH)分泌,出現排卵前峰值并導致卵母細胞減數分裂恢復(生發泡破裂,GVBD)和排卵。已有研究表明FSH和LH都是通過存在于卵泡體細胞上的膜受體發揮精準調控卵母細胞減數分裂阻滯及恢復作用的。其中,LH可通過誘導顆粒細胞表達EGF樣生長因子(如AREG),進而誘導卵丘擴展及卵母細胞恢復減數分裂,但其具體機制尚不清楚。

       2019年12月16日,中國農業大學夏國良團隊王超課題組在Nature Communications雜志上發表了題為“HDAC3 maintains oocyte meiosis arrest by repressing amphiregulin expression before the LH surge”的研究論文。(https://www.nature.com/articles/s41467-019-13671-8)該研究首次證明體細胞中的表觀遺傳修飾改變在LH誘導卵母細胞成熟和排卵過程中發揮著關鍵作用。作者發現組蛋白去乙?;?(HDAC3)在顆粒細胞中介導了促性腺激素對卵母細胞減數分裂進程的調控。在LH峰到來之前,轉錄因子FOXO1等可將HDAC3募集到Areg的啟動子區域,通過解除組蛋白H3K14的乙?;揎?,阻止了染色質結構開放進而抑制了Areg的表達和卵母細胞成熟。隨著LH峰的出現,HDAC3的水平被迅速下調,通過解除其對Areg啟動子區的抑制,進而促進了轉錄因子SP1與Areg啟動子區的結合導致Areg表達迅速增加,卵母細胞因此恢復了減數分裂并排卵。該研究為闡明促性腺激素誘導卵泡發育和卵母細胞成熟的分子調控機制提供了新證據,并為臨床上因LH響應失敗造成的卵母細胞不成熟引起的不孕治療提供了新思路。

       首先,該研究發現生理情況下卵泡顆粒細胞中HDAC3的表達水平會隨著LH峰的到來出現迅速下調。利用HDAC3顆粒細胞的時空特異敲除小鼠模型,作者發現當在LH峰到來前特異性敲除顆粒細胞中的Hdac3時,會導致卵母細胞提前恢復減數分裂(圖1)。



       隨后,作者發現顆粒細胞中表達的HDAC3可通過直接調控Areg啟動子區的組蛋白H3K14的乙?;揎?,改變其染色質的開放狀態及轉錄因子的結合能力,進而阻斷Areg的表達及卵母細胞的減數分裂恢復進程(圖2)。



          最后,作者利用體外實驗證明,應用HDAC3的特異性抑制劑可不依賴于LH的作用進而誘導卵母細胞體外成熟,且該方法并不影響小鼠卵母細胞的發育潛能(圖3)。由此作者認為HDAC3可以作為一個有效的藥物靶點,用于在體外不依賴于促性腺素的情況下促進卵母細胞成熟。




       總之,該研究首次發現在促性腺素誘導卵母細胞成熟過程中,卵泡顆粒細胞中的組蛋白H3的乙?;揎椝礁淖兛勺鳛橛绊懭旧w開放狀態及相關基因表達的分子開關,進而參與LH誘導卵母細胞成熟排卵的進程。該研究為進一步揭示促性腺激素調控卵母細胞成熟發育的具體分子機制奠定了基礎。此外,研究證明可以通過直接干預HDAC3實現不依賴于LH而啟動顆粒細胞中AREG的內源性表達,進而以更加符合生理性調節的方式促進卵母細胞體外成熟的目標,這不僅為體外高效低成本地生產家畜卵母細胞用于胚胎工程提供了新思路,也為治療因患者對LH響應低下進而導致不孕提供了潛在的治療策略。

       中國農業大學博士生王華榮,蔡晗王曉為本文的共同第一作者。王超副教授為本文的通訊作者。該研究獲得了國家重點研發計劃項目、科技部“973”項目以及國家自然科學基金等經費的支持。



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